เมื่อศึกสองแผ่นดินพลิกมาเป็นศึกสองกษัตริย์ที่รบเพื่อรักษาเอกราชระคนไปกับการรบเพื่อชำระแค้น จึงเป็นสงครามเลือดและอารมณ์ที่เผ็ดร้อนกว่าทุกสงครามที่ขับเคี่ยวกันมา

ภายหลังการประกาศเอกราชของพระนเรศ ในปี พ.ศ. ๒๑๒๗ แล้ว พระเจ้า หงสาวดีนันทบุเรงได้โปรดให้กรีฑาทัพมาตีกรุงศรีอยุธยาคืนเป็นเมืองขึ้นถึง ๔ ครั้ง คือ ในคราวศึกพระยาพะสิมและพระเจ้าเชียงใหม่นรธาเมงสอ ในปี พ.ศ. ๒๑๒๗